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《2018欧洲国际性病控制联盟世界卫生组织关于阴

作者:威廉亚洲更新时间:2021-02-07 12:53点击次数:字号:T|T

  《2018欧洲国际性病控制联盟/世界卫生组织关于阴道分泌物(阴道炎症)管理指南》解读

  引起阴道分泌物异常的常见阴道炎症包括细菌性阴道病(BV)、需氧菌性阴道炎(AV)、外阴阴道假丝酵母菌病(VVC)和滴虫性阴道炎(TV)。2018年欧洲国际性病控制联盟(IUSTI)/世界卫生组织(WHO)发布了新版阴道分泌物(阴道炎症)管理指南(以下简称“欧洲新版指南”),其在2011年旧版阴道分泌物(阴道炎症)管理指南(以下简称“欧洲旧版指南”)的基础上,就上述4种阴道炎症的诊治管理进行了修订。本文分别对 BV、AV、VVC 和TV欧洲新版指南进行解读,分析新、旧版指南的变化特点,并与美国疾病控制和预防中心(CDC)《2015年性传播疾病治疗指南》关于阴道炎症的诊治规范(以下简称“美国CDC指南”)进行比较分析,以期为规范临床医生诊治管理阴道炎症提供帮助,也为国内修订新版指南提供参考。

  不同指南对BV的定义没有太大差别,即BV是阴道内厌氧性微生物(如阴道加德纳菌、普雷沃菌属、阴道阿托波菌、人型支原体、动弯杆菌属等)过度繁殖,取代乳杆菌成为优势菌,导致阴道内pH值升高为特点的一种阴道菌群失调。对于BV病因,欧洲新版指南根据最新研究特别提出,阴道加德纳菌生物膜的形成是正常阴道菌群向BV转化的重要因素,而BV复发可能与一些高危因素有关,如一个新的或多个男性性伴侣、一个女性性伴侣、吸烟、阴道冲洗等。对于BV的危害,欧洲新版指南继续强调BV女性患性传播疾病的风险增加,并引用文献证实BV与子宫切除后阴道断端感染和流产后子宫内膜炎相关,且增加自发性流产和早产的风险,BV相关菌群可能与盆腔炎性疾病等上生殖道感染有关。

  针对BV的诊断,欧洲新、旧两版指南变化不大,主要包括:临床诊断(Amsel诊断标准)和革兰染色显微镜检查。Amsel诊断标准的敏感度(60%~72%)低于革兰染色法。基于革兰染色显微镜检查,进一步分为Nugent评分法和Hay-Ison标准(见表1)。Nugent评分法是根据镜下细菌形态评分(≥7分)诊断BV,该方法是美国CDC指南推荐用于诊断BV的实验室金标准,但该方法的缺点是对“中间型菌群”(4~6分)的临床意义不能明确。不同于美国CDC指南,欧洲指南认为基于Hay-Ison标准的显微镜检查是目前诊断BV的最佳方法(推荐强度:1级;证据等级:A级)。该方法的优点是将镜下所见的非BV相关细菌单独列出,从细菌形态分类描述上较Nugent评分法更全面。此外,欧洲指南还提出可使用商品化试剂盒诊断BV:(1)OSOM BV Blue(Sekisui Diagnostics,Framingham,MA,USA),检测阴道分泌物唾液酸苷酶水平,其诊断BV的敏感度为91.7%。(2)BD MAXTM阴道成组试剂盒(Becton,Dickinson and company,Franklin Lakes,NJ,USA),基于微生物核酸扩增法诊断BV、TV及检出几种假丝酵母菌菌种,其诊断BV的敏感度为90.7%。美国CDC指南也提出可使用OSOM BV Blue;另外还有Affirm VP Ⅲ(Becton Dickinson,Sparks,MD),其通过DNA 杂交探针检测高浓度阴道加德纳菌诊断BV。

  欧洲指南和美国CDC指南均提出有症状的BV患者需要治疗,但欧洲新版指南更明确地列出BV的治疗指征,具体为:(1)有症状的患者。(2)既往有特发性早产或妊娠中期流产史者,妊娠期显微镜诊断为BV时无论是否伴有症状均需治疗。(3)需要进行妇科手术或侵入性诊断操作的BV患者。其中,“侵入性诊断操作的BV患者”是欧洲新版指南较旧版指南新增的治疗指征。选择性治疗无症状但镜检诊断为BV的患者。关于BV的治疗方案,欧洲新版指南较旧版稍有改动,新版指南引用文献证实BV单剂量治疗的治愈率低于长疗程,故将旧版推荐方案中的甲硝唑2g顿服或替硝唑2g顿服改为替代方案,同时将旧版替代方案中的0.75%甲硝唑凝胶或2%克林霉素乳膏阴道用药改为推荐方案。具体BV治疗方案见表2。

  欧洲新版指南指出:(1)对于单纯性BV,根据患者具体情况个体化选择局部/口服甲硝唑5~7d方案或阴道用克林霉素7d,作为一线级;证据等级:A级)。(2)对于持续性或复发性BV,目前最佳治疗方案是甲硝唑阴道用药(推荐强度:2级;证据等级:B级),但未针对给药频次或持续给药时间提供确切指导建议,仅引用了两项安慰剂对照临床试验的方案作为参考(即甲硝唑阴道凝胶每周2次,连用16周;含甲硝唑750mg+咪康唑200mg的阴道栓剂每月连用5d,连续12个月),其他可能有效的方案如阴道乳酸凝胶5mL月经后连用3d,连续6个月治疗;又如益生菌治疗,但仍需更多循证医学证据加以验证。(3)对于妊娠期和哺乳期BV患者,可使用甲硝唑治疗,但建议母乳喂养时避免大剂量给药,并在服药后推迟母乳喂养12~24h,以减少婴儿药物暴露。替硝唑是妊娠期C类药物,妊娠早期禁用替硝唑。推荐克林霉素是治疗妊娠期BV的最佳治疗方案(推荐强度:2级;证据等级:C级)。而美国CDC指南指出,有症状的妊娠女性可采用与非妊娠女性相同的口服或阴道用药推荐方案。

  相较于欧洲旧版指南和美国CDC指南,欧洲新版指南增加了对女性性伴侣的管理,指出BV患者的女性性伴侣患有BV也需要治疗,其男性性伴侣不需要治疗(推荐强度:2级;证据等级:B级)。仅对症状持续的患者进行随访;如果对妊娠期BV患者给予治疗以降低早产风险,那么应当在1个月后进行复查,若BV复发应进一步治疗。

  AV是比利时学者Donders等于2002年正式报道的一种新的阴道感染类型,其特点是阴道内优势菌乳杆菌减少或缺失、需氧菌增加引起的阴道炎症,占有外阴阴道炎症状患者的5.0%~23.7%,妊娠期发生率为8.3%~10.8%。该病历史沿革最早可追溯至1956年Scheffey等提出的“渗出性阴道炎(exudative vaginitis)”,再到1968年Gardner命名的“脱屑性阴道炎(desquamative inflammatory vaginitis,DIV)”,最后于2002年Donders等提出AV的概念,并认为DIV相当于AV的重度形式。妇科学经典著作《Berek & Novak’s妇科学》第15版至今仍沿用DIV的概念。欧洲旧版指南首次引入AV的概念,但并未对其具体的诊治管理进行阐述。

  自2008年将AV的概念引入国内以来,迄今对AV的认识已有10余年的时间。随着近年来国内外学者对AV的病因与诊治进行了诸多探索,已逐渐积累了一些循证医学证据。由此,欧洲新版指南对AV的病因与疾病传播、诊断、治疗、性伴管理及随访方面给出了详细指导,成为目前国际上首个对AV的诊治规范提出具体指导意见的指南。美国CDC指南尚未引入AV这一阴道炎症类型,其即将发布的新版修订稿是否会涉及AV的诊治规范值得后续关注。

  少、pH值升高,大肠埃希菌、B组链球菌和金黄色葡萄球菌等肠道来源的需氧菌占优势,患者主要表现为脓性分泌物、外阴烧灼感或刺痛、性交痛、阴道红肿、溃疡及一定程度的阴道黏膜萎缩等炎症症状。10%~20%的患者可无症状;有症状者症状持续时间长、间歇性加重且治疗后易复发,常合并混合感染。目前尚不清楚AV是一种感染性疾病,还是继发于阴道菌群失调后的一种炎症过程。哺乳期女性的萎缩性阴道炎可能是AV的一种特殊情况。该指南认同DIV与AV的重度形式很可能是同一种疾病。此外,该指南强调了中/重度AV的危害性,引用文献证实中/重度AV可导致混合感染及并发症的发生率增加,妊娠早期AV患者发生早产和绒毛膜羊膜炎的风险增加。

  欧洲新版指南认为无症状女性无需进行AV检查。对有症状者,诊断方法包括湿片显微镜检查、培养法和分子生物学检测法。其中,Donders提出的湿片显微镜镜检评分法仍为诊断AV的金标准(见表3);细菌培养不推荐用于诊断,但可通过药敏试验指导治疗;分子生物学诊断AV的敏感性和特异性有待更大规模的临床试验进一步验证。因此,欧洲新版指南推荐湿片显微镜检查是目前诊断AV的最佳方法(推荐强度:2级;证据等级:B级)。

  欧洲新版指南提出AV的推荐治疗方案,具体为:2%克林霉素乳膏5g,阴道用药,连用7~21d;或克林霉素联合类固醇类(如氢化可的松300~500mg),阴道用药,连用7~21d;或泼尼松龙泡沫灌肠剂(predfoam enema)(超说明书阴道使用),用于治疗更严重的病例;对于黏膜萎缩显著者,可局部加用雌激素类药物;可有效治疗AV的其他抗微生物药物还包括卡那霉素栓、莫西沙星。欧洲新版指南推荐,目前治疗单纯性AV的最佳方案是克林霉素乳膏(推荐强度:2级;证据等级:C级)。性伴管理方面,AV患者的男性伴无需常规筛查与治疗(推荐强度:1级;证据等级:B级)。随访方面,AV患者若症状持续或反复发作需要随访。

  VVC 通常由白假丝酵母菌引起,偶尔还可由其他假丝酵母菌引起,如光滑假丝酵母菌等。75%的女性一生中至少发生过1次假丝酵母菌感染。超过60%的健康生育年龄女性存在阴道假丝酵母菌定植,妊娠期比例更高,青春期和未接受雌激素替代治疗的绝经后女性较低。VVC常见诱因包括大剂量抗生素治疗、妊娠、糖尿病和应用免疫抑制剂等。因此,在询问病史时应注意是否合并相关诱发因素,从而给出合适的治疗建议。

  与美国CDC指南相比,欧洲新版指南强调了VVC的并发症,特别是对不良妊娠结局的影响。一项2017年的回顾性研究显示,与妊娠早期相比,妊娠中期假丝酵母菌定植者早产儿和低出生体重儿发生率更高。在妊娠晚期,阴道内治疗无症状的假丝酵母菌病可减少经阴道分娩的新生儿发生假丝酵母菌定植,进而减少新生儿期鹅口疮和尿布区皮炎的发生。近期多项研究同样认为,克霉唑治疗假丝酵母菌定植或感染可降低早产率,但需要更多的研究证实。

  在诊断方面,与欧洲旧版指南和美国CDC指南基本一致,欧洲新版指南亦推荐显微镜检查和培养法用于VVC的诊断,但指出目前诊断VVC的最佳检测方法为显微镜检查(推荐强度:1级;证据等级:B级),而美国CDC指南认为真菌培养法是诊断VVC的金标准。但欧洲指南未将VVC分为单纯性VVC和复杂性 VVC。阴道分泌物湿片镜检(生理盐水或10%~20% KOH溶液)检测酵母菌或假菌丝的敏感度为40%~60%;若镜检见到芽生孢子,需结合临床症状和体征诊断;阴道分泌物革兰染色涂片发现酵母菌或假菌丝的敏感度达65%。若阴道分泌物假丝酵母菌培养阳性,应确定是白假丝酵母菌还是非白假丝酵母菌;若反复培养均为同一种非白假丝酵母菌(通常为光滑假丝酵母菌),则提示患者对唑类抗真菌药的敏感性降低。

  欧洲新版指南与旧版指南及美国CDC指南关于治疗指征基本一致:对显微镜检查或真菌培养检测到假丝酵母菌的有症状女性均需要治疗;无症状女性不需要治疗;无症状男性性伴侣不需要治疗。

  欧洲新版指南删去了旧版指南推荐的制霉菌及含制霉菌素栓剂治疗VVC的治疗方案,认为应用单剂量(口服或阴道)唑类药物是治疗单纯性VVC的最佳方法(推荐强度:1级;证据等级:A级);而美国CDC认为,短疗程局部唑类用药方案能有效治疗单纯性VVC。欧洲新、旧两版指南均强调阴道和口服用药治疗VVC疗效相同,效果好;标准单剂量和长疗程治疗疗效相同;妊娠合并VVC采用阴道局部制剂;对于重度患者,3d后再次口服150mg氟康唑可更好地缓解症状。欧洲新版指南对VVC的治疗方案见表4。对于口服用药,美国CDC指南仅推荐氟康唑治疗VVC。与美国CDC指南相比,欧洲新版指南可能考虑到乳膏为油基质会削弱安全套和子宫帽的防护作用,因此未推荐应用阴道乳膏制剂。

  对于复发性VVC,欧洲新版指南的治疗方案变化较大,首先推荐3d的唑类强化治疗,随后进行至少6个月的长期维持抑制治疗是复发性VVC的最佳治疗方法(推荐强度:2级;证据等级:C级),删除了慢性光滑假丝酵母菌的具体治疗方案。具体为:(1)强化治疗方案:氟康唑150~200mg,口服,每日1次,连用3d。(2)维持治疗方案:依据个体治疗的效果,每周口服氟康唑(即100、150或200mg)连用6个月或每周服用200mg,连用2个月,随后每2周1次服用200mg,连用4个月,之后每个月服用200mg,连用6个月。与美国CDC指南相比,均推荐氟康唑作为强化和维持治疗的一线用药,但欧洲新版指南在药物的剂量及疗程上更加个体化。

  与美国CDC指南一致,欧洲指南推荐,局部应用抗真菌药物是治疗妊娠期VVC的最佳方法(推荐强度:1级;证据等级:B级);不建议对男性性伴侣进行常规筛查和治疗;对有持续性或复发性症状或考虑其他诊断,如外阴皮炎的女性需要随访。

  TV是由阴道毛滴虫引起的阴道感染,主要通过性接触传播,以局部多核性白细胞的增加为特征。欧洲新、旧版指南及美国CDC指南对TV的概念、病原学及疾病传播特征的描述基本一致,强调TV与HIV感染和早产及其他妊娠不良结局的发生风险增加相关。此外,欧洲新版指南在旧版指南的基础上,对TV的诊断和治疗方案进行了补充和细化。

  TV的治疗指征包括有(无)症状的TV检测阳性者及其性伴侣。欧洲新版指南更加详细地阐明了TV的治疗方案,而未提及TV合并HIV感染者的管理;美国CDC指南则强调积极治疗该类人群以减轻症状、减少传播及HIV的不良预后。欧洲新版指南推荐硝基咪唑类药物(甲硝唑或替硝唑)是目前治疗TV的最佳选择(推荐强度:1级;证据等级:A级。见表5)。为保证尿道及尿道旁腺滴虫感染的清除,首选口服硝基咪唑类药物。

  持续性/复发性TV多由治疗不当、再感染或耐药引起。应检查患者的依从性、口服甲硝唑后有无呕吐、除外新性伴侣或未治疗性伴侣再感染的可能性。与旧版指南相比,欧洲新版指南删除了大剂量静脉注射甲硝唑以及口服尼莫拉唑+磺胺类药物(苯甲酰磺胺)阴道栓剂治疗TV的方案。新版指南推荐,重复使用高剂量的硝基咪唑类药物是治疗持续性/复发性TV的最佳方法(推荐强度:2级;证据等级:B级)。欧洲新版指南的具体治疗方案为(见表5):(1)重复7d标准治疗方案。(2)增加硝基咪唑类药物剂量。(3)极高剂量的替硝唑。而美国CDC指南的具体治疗方案与欧洲新版指南不同。

  欧洲新版指南推荐妊娠期TV首选甲硝唑治疗(推荐强度:1级;证据等级:A级)。针对妊娠期甲硝唑治疗TV的用药事项与欧洲新版指南妊娠期BV的治疗相同。

  美国CDC指南推荐HIV感染孕妇首次产检需要筛查和治疗TV,且在治疗后3个月内复查。

  对TV患者的性伴侣应进行治疗(推荐强度:1级;证据等级:A级)。患者及其性伴侣治愈前(即治疗完成后均无症状)应禁止性生活。治疗前后无症状男女均不需要随访,治疗后仍有症状或症状复发者需进一步治疗。

  来源:王辰,王慧慧,李焕荣,李星烁等,《2018欧洲国际性病控制联盟/世界卫生组织关于阴道分泌物(阴道炎症)管理指南》解读 [J],中国实用妇科与产科杂志,2018,12:1360-1365.

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